к.х.н.

Самульцев Дмитрий Олегович

Заведующий лабораторией

Samulcev@mail.ru

8 (3952) 42-69-31

д.б.н.

Беловежец Людмила Александровна

Научный руководитель

belovezhets@irioch.irk.ru

8 (3952) 42-46-85

История

Лаборатория экологической биотехнологии создана в 2021 году в рамках результата «Созданы новые лаборатории, в том числе под руководством молодых перспективных исследователей» национального проекта «Наука и университеты».

Кадровый состав

Самульцев Дмитрий Олегович, к.х.н., заведующий лабораторией

Беловежец Людмила Александровна, д.б.н., ведущий научный сотрудник

Малков Юрий Алексеевич, к.т.н, научный сотрудник

Матвеева Елена Александровна, к.х.н., научный сотрудник

Филинова Надежда Владимировна, к.б.н., старший научный сотрудник

Приставка Екатерина Олеговна, младший научный сотрудник, аспирант

Мясникова Валентина Сергеевна, младший научный сотрудник

Белоусов Дмитрий Сергеевич, инженер-исследователь, аспирант

Кузнецова Виктория Евгеньевна, инженер-исследователь

Старченко Инесса Владимировна, ведущий инженер

Петрова Анна Николаевна, лаборант-исследователь

leb

Тематика лаборатории

«Разработка микробиологических подходов к решениям современных проблем промышленности».  Регистрационный номер:  № 121120700091-6.

 Области исследований

Биотехнология, изучающая внедрение производственных процессов, в основе которых лежит практическое использование микроорганизмов, сегодня развивается бурными темпами. Особенно это касается таких отраслей, как современные биологические методы защиты культурных растений, биоэнергетика и биодеградируемые полимеры. Не менее важным аспектом современной микробиологической технологии является изучение участия микроорганизмов в биосферных процессах, и направленная регуляция их жизнедеятельности с целью решения проблемы охраны окружающей среды от техногенных, сельскохозяйственных и бытовых загрязнений. С этой проблемой тесно связаны исследования по выявлению роли микроорганизмов в плодородии почв (гумусообразовании и пополнении запасов биологического азота), борьбе с вредителями и болезнями сельскохозяйственных культур, утилизации пестицидов и др. химических соединений в почве. Таким образом, основными направлениями исследований являются:

1. Разработка экологически безопасного способа (микробиологической) переработки отходов лесопиления с получением комплексного органо-минерального удобрения.

2. Получение кормового белка, в том числе для аквакультуры, на основе культур дрожжей.

3. Создание средств для защиты древесины, объединяющих фунгицидную и инсектицидную активности, а также снижающие растрескиваемость спилов.

4. Выявление микроорганизмов-деструкторов соединений, потенциально опасных для экологического равновесия в природных экосистемах (пестициды) и создание на их основе микробного препарата.

5. Поиск новых соединений с потенциальной антимикробной активностью, исследование механизма их возможного действия на микроорганизмы различных таксономических групп с актуализацией их метаболизма в микробной клетке.

6. Разработка бактериально-грибной ассоциации, способной полноценно и в короткие сроки деструктировать нефть или ее компоненты.

Основные результаты

1. Разработка экологически безопасного способа (микробиологической) переработки отходов лесопиления с получением комплексного органо-минерального удобрения.

В Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского СО РАН разработан способ ускоренного компостирования древесных опилок с применением специально подобранной композиции дереворазрушающих грибов, позволяющий использовать отходы деревообработки в качестве единственного органического компонента с минеральными добавками. Технология основана микробной трансформации возобновляемого растительного сырья. Предложенный способ производства удобрения позволяет использовать некондиционные опилки низкого качества или лежалые опилки без какой-либо предварительной обработки в неограниченном количестве. Состав микробной ассоциации защищен патентом РФ Пат. RU 2 701 942 C1, 2019. Производимое по нашей технологии удобрение, имеющее в своей основе древесные опилки, независимо от состава субстрата, времени и места компостирования стабильно по составу и основным агрохимическим показателям. Удобрение содержит основные биогенные элементы в легко усваиваемой растениями форме и в хорошо сбалансированном виде. Удобрение не содержит фитопатогенных микроорганизмов и паразитов, а количество токсичных и опасных веществ в нем значительно меньше предельно допустимых концентраций их, установленных для почв. Использование данного компоста позволит не только увеличить урожайность сельскохозяйственных культур, но и даст возможность ликвидировать многотоннажный отход лесообрабатывающих предприятий.

Применение данного способа требует промышленного культивирования грибов, входящих в состав ассоциации для компостирования. Для оптимизации этого процесса был проведен ряд экспериментов, касающихся роста исследуемых штаммов. Так, выяснялись параметры роста при изменении площади контакта раздела фаз питательная среда (с мицелием) – воздух при постоянном объеме питательной среды и изменение объема питательной среды при постоянной площади контакта с воздухом. На данном этапе работы проводится оптимизация роста грибов в 100 литровом ферментере. Варьируются перемешивание, барботаж, количество питательной среды в ферментере. Варьируются перемешивание, барботаж, количество питательной среды в ферментере. Проводится отработка подходов по расширению процессов микробной трансформации опилок на период отрицательных температур окружающего воздуха. 

2. Биотехнологическая трансформация отходов лесообработки (стружки, опилки, щепа) с целью получения биоэтанола, кормового белка, в том числе и для аквакультуры.

Для реализации технологии щадящего гидролиза древесины с предварительной обработкой были подобраны условия кислотного гидролиза древесины (отходы лесопиления) с целью получения растворов моносахаров для их дальнейшей биохимический переработки на кормовой белок. Сырьем служили свежие древесные опилки и коммерческие пеллеты.

Оба варианта опыта были подвергнуты микробиологической обработке различными штаммами кормовых дрожжей. Контролем служил 0.5% раствор глюкозы. Анализировали набор биомассы и содержание белка в 5 суточных культурах. Показано, что, даже без оптимизации условий культивирования, выделяются несколько вариантов. Причем, если штаммы 249 и 785 активно набирали биомассу, но накопление белка шло не слишком активно, то штамм 780, отставая по количеству биомассы, набирал почти вдвое больше белкового азота. Следовательно, именно этот штамм выглядит наиболее перспективным для дальнейшей работы. Сахара, получаемые при гидролизе пеллет легче используются штаммами дрожжей. Проведенные эксперименты по гидролизу опилок фосфорной кислотой, а также ферментативный гидролиз показали значительно худший выход сахаров, поэтому в дальнейшем гидролиз будет проводится по отработанному методу (серной кислотой). В настоящее время для увеличения биомассы дрожжей, а также увеличения содержания в них белка проводится многоплановый скрининг различных культур дрожжей, условий их культивирования, адаптация изолятов дрожжей к различным питательным средам на основе глюкозо-пентозных сиропов, подбор различных добавок для повышения качества получаемого продукта.

3. Использование синтетического потенциала ИрИХ СО РАН для создания новых перспективных антисептиков для древесины с возможным инсектицидным эффектом.

Ключевым моментом в сфере решения вопроса биоразрушения древесины микроорганизмами является поиск и разработка новых высокоэффективных и безопасных для человека и окружающей среды антисептиков. Мы исследовали фунгициды, относящиеся к двум классам химических соединений – Cu-содержащий полимер (ликуприл), синтезированный в ИрИХ СО РАН, и четвертичные аммониевые соли (ЧАС). В качестве метода скрининга использовали метод тест-полосок.

Показано, что лучшие результаты отмечены для ЧАС. Исключения (слабое подавление роста F. pinicola и Т. 1) лишь подтверждают общую тенденцию. Ликуприл, показавший хорошие результаты по защите от обрастания плашек из древесины, в данном эксперименте был активен лишь против T. versicolor. Такое расхождение данных мы связываем с тем, что ликуприл хорошо адсорбируется на древесине, тем самым оказывая защитное действие за счет физико-химических взаимодействий. Вероятно, эти его свойства препятствуют диффузии в агар, что не дает возможности проявления фунгицидных свойств.

ris_3

Рис. 3. Результат проверки эффективности антисептиков в отношении гриба Trametes versicolor

Способность фунгицидов защищать древесину от растрескивания важна для снижения заражения материала спорами микроскопических грибов через трещины. Это достигается созданием на поверхности спилов пленки действующего вещества, препятствующей потере влаги. Для определения активности соединений против растрескивания спилы древесины сосны диаметром 15 см и толщиной 1.5 см обрабатывались соответствующим раствором и оставлялись на воздухе при комнатной температуре на 3 недели. Затем определяли потерю массы и визуально оценивали количество крупных и мелких трещин на поверхности спила. Полученные данные свидетельствуют, что большинство соединений не оказывает эффекта по сравнению с контролем. Исключение составляет ликуприл, который снижает потери влаги из спилов древесины. Такие результаты могут говорить о способности вещества надежно закрепляться, создавать защитную пленку на поверхности материала, препятствуя излишнему испарению влаги и усыханию древесины, а также о более долгосрочном эффекте своего действия, что выгодно отличает этот антисептик от других исследованных.

Как известно, грибы являются основными деструкторами древесных остатков, которые составляют важную часть органического вещества в лесных экосистемах. Однако они - не единственные микробные обитатели гниющей древесины. Несколько исследователей изучали появление бактерий в разлагающейся древесине и показали, что взаимодействие между грибами и бактериями может быть важным для процессов биодеструкции. Соответственно, что для лучшей защиты древесины от биодеградации, тестируемые вещества должны оказывать не только фунгицидное действие, но и проявлять антибактериальную активность, охватывая самые разные таксономические группы микроорганизмов. Проверка антибактериальной активности показала, что наибольшая зона подавления роста микроорганизма наблюдается на фоне применения ликуприла в концентрации 2% (35 мм) по отношению к BsubtilisПричем подавления грам-отрицательных микроорганизмов не наблюдается. ЧАСы закономерно эффективны против всех тестируемых микроорганизмов. Интересно, что Просепт-42 (действующее вещество - 2-октил-3(2Н)-изотиозолинон) не активен при  применении против всех видов бактериальных тест-культур.

Таким образом, нами получены данные, позволяющие предполагать, что ликуприл может быть использован в качестве антисептика для древесины, особенно при длительном хранении неокоренных стволов.

4. Выявление микроорганизмов-деструкторов соединений, потенциально опасных для экологического равновесия в природных экосистемах (пестициды) и создание на их основе микробного препарата.

В работе по модельному разложению пестицидов мы использовали ((RS)-2-(4-изопропил-4-метил-5-оксо2-имидазолин-2-ил)-5-метоксиметилнико-тиновую кислоту (имазамокс). Был проведен предварительный скрининг по выживаемости микроорганизмов в присутствии пестицида. Показано, что исследованные микроорганизмы способны к росту на среде с имазамоксом в виде единственного источника углерода в концентрации 1,44 г/л (превышение ПДК пестицида для почвы в 9 раз), утилизируя до 60% действующего вещества в течение 7 дней. Выделены 4 штамма грибов и 6 штаммов бактерий, обладающих высокой деструктивной активностью по отношению к имазамоксу. К ним относятся 4 штамма грибов (Phanerochaete sp., шт. 10, Fomitopsis sp., шт. 35, Paecilomyces sp., шт. 52, Trichaptum sр., шт.60) и 6 штаммов бактерий (Pseudomonas sp., шт. 102, Pseudomonas sp., шт. 90, Pseudomonas sp., шт. 109, Acinetobacter sp., шт. 112, Acinetobacter sp., шт. 114, Rhodococcus sp., шт. 108).

5. Поиск новых соединений с потенциальной антимикробной активностью, исследование механизма их возможного действия на микроорганизмы различных таксономических групп с актуализацией их метаболизма в микробной клетке.

В настоящее время во всем мире наблюдается глобальный рост антибиотикорезистентности микроорганизмов. Несмотря на значительный прогресс в медицине, интенсивность разработки новых антибиотиков за последние 30 лет значительно снизилась. Сложившийся кризис беспокоит специалистов в области бактериологии, осознающих, что создается катастрофическое положение в области лечения инфекционных заболеваний. С этой точки зрения, поиск новых антибактериальных средств из новых классов соединений, является перспективным. В течение года в среднем анализируются более 50 синтезированных в ИрИХ соединений, имеющих разную химическую природу. Среди них выявлены перспективные вещества с антимикробными свойствами. Для наиболее активных соединений минимальная ингибирующая концентрация против исследованных микроорганизмов не превышает 0.06 мкг/мл действующего вещества.

Особый интерес представляет исследование антимикробной активности широкого ряда соединений, отличающихся функциональными группами или их расположением. В этом случае можно соотнести строение химического соединения и его антимикробную активность. Так, например, был исследован ряд водорастворимых коньюгатов 3-органил-5-(хлорметил)изоксазолов с аминокислотами, аминами и сераорганическими соединениями:

skrin

 Все синтезированные соединения исследовались в концентрациях 0.06-1000 мкг/мл водного раствора относительно непатогенных микроорганизмов различных таксономических групп: Enterococcus duransBacillus subtilisEscherichia coliRhodococcus erythropolis. Показано, что изотиурониевые соли не обладают активностью в отношении Escherichia coli, а их воздействие на тестовые грам-положительные микроорганизмы сильно зависит от заместителя. Так, изотиурониевые соли 1a и 1b незначительно активны против Enterococcus durans, в то же время сильно подавляют рост сенной палочки. Особенно это заметно для образца 1b, минимальная концентрация которого, эффективно замедляющая рост Bacillus subtilis, составляет всего 6.2 мкг/мл. Особняком в этом ряду стоят образцы 1c и 1d, чрезвычайно активные по отношению к обоим тестовым грам-положительным микроорганизмам. Интересно отметить, что изотиурониевые соли, не содержащие в структуре изоксазольный цикл, не обладают антибактериальной активностью. Сочетание в одной молекуле фрагментов изоксазола и аминокислоты не только значительно увеличивает бактериостатическую активность, но и расширяет спектр воздействия. Так, производные пролина 2a и N-ацетилцистеина 2b проявляют высокую активность по отношению ко всем исследованным грам-положительным микроорганизмам, включая Rhodococcus erythropolis. Вместе с тем, для изоксазола 2a наблюдается расширение спектра воздействия и на Escherichia coli.

6. Изучение влияния биологически активных веществ, макро- и микроэлементов в композиции состава для капсулирования семян на их прорастание и дальнейший рост растений.

На основе композиции альгинат/крахмал/CaCl2 был подобран состав капсул для прорастания семян растений в условиях дефицита влаги. На данном этапе проводится изучение влияния внесения различных макро- и микроэлементов в состав капсулы для дражирования семян сосны обыкновенной (Pinus sylvestris L.) на повышение их всхожести в неблагоприятных условиях окружающей среды и дальнейшей выживаемости проростков на ранних этапах отногенеза. Подобираются дозы для внесения биологически активных веществ, а также стимуляторов роста растений в искусственную оболочку семян. Исследовано их влияние на сроки лабораторной и полевой всхожести сосны обыкновенной. Это даст возможность сократить сроки прорастания дражированных семян и обеспечит проростки макро- и микроэлементами на ранних этапах онтогенеза. В дальнейшем предполагается применение дражированных семян для восстановления почвы и растительности в районах с техногенным загрязнением, подбор оптимального состава в зависимости от вида поллютанта. По виду поллютанта будет оптимизирован состав для оболочки семени, что обеспечит растениям защиту от неблагоприятных условий окружающей среды, позволит успешно расти и развиваться на загрязненных почвах (например, нефтью и нефтепродуктами). Дальнейшее развитие технологии предполагает применение различных по компонентному составу оболочек с определенными свойствами для капсулирования семян сельскохозяйственных растений. Изготовление дражированных семян сельскохозяйственных растений. Применение «умных» гидрогелевых составов с добавками макро-, микроэлементов и стимуляторов роста для решения проблем воздействия неблагоприятных факторов внешней среды.

Защиты диссертаций

Беловежец Людмила Александровна Эколого-биохимические процессы, протекающие при трансформации органических субстратов, и возможности их практического использования для биоремедиации почв. Диссертация на соискание ученой степени доктора биологический наук по специальности 03.02.08 – экология (биологические науки).

Основные публикации

Статьи в зарубежных журналах

Sergey N. Adamovich, Evgeniy V. Kondrashov, Igor A. Ushakov, Nina S. Shatokhina, Elizaveta N. Oborina, Alexander V. Vashchenko, Lydmila A. Belovezhets, Igor B. Rozentsveig, Francis Verpoort Isoxazole derivatives of silatrane: synthesis, characterization, in silico ADME profile, prediction of potential pharmacological activity and evaluation of antimicrobial action // Appl Organomet Chem. 2020. e5976. Р. 1-12. doi.org/10.1002/aoc.5976

Grishchenko L.A., Parshina L.N., Larina L.I., Belovezhets L.A., Trofimov B.A., Klimenkov I.V., Ustinov A.Y. Arabinogalactan propargyl ethers: au-catalysed hydroamination by imidazols // Carbohydrate Polymers. 2020. Т. 246. С. 116638.

Belovezhets L.A., Tretyakova M.S., Markova Yu.A., Oznobikhina L.P. Physicochemical properties of biosurfactants produced by oil destructor microorganisms // Chemistry for Sustainable Development. 2021. Т. 29. № 1. С. 20-25.

Potapov, V.A.; Ishigeev, R.S.; Belovezhets, L.A.; Amosova, S.V. A Novel Family of [1,4]Thiazino[2,3,4-ij]quinolin-4-ium Derivatives: Regioselective Synthesis Based on Unsaturated Heteroatom and Heterocyclic Compounds and Antibacterial Activity. Molecules 2021, 26, 5579. https://doi.org/10.3390/ molecules26185579

Potapov, V.A.; Ishigeev, R.S.; Belovezhets, L.A.; Shkurchenko, I.V.; Amosova, S.V. New WaterSoluble Condensed Heterocyclic Compounds with Antimicrobial Activity Based on Annulation Reactions of 8-Quinolinesulfenyl Halides with Natural Products and Alkenes. Appl. Sci. 2021, 11, 8532.

Petrushin, I.S., Markova, Y.A., Karepova, M.S., Zaytsev, Y.V., Belovezhets, L.A. Complete genome sequence of rhodococcus qingshengii strain VKM Ac-2784D, isolated from elytrigia repens rhizosphere // Microbiology Resource Announcements, 2021, 10(11), e00107-21

Adamovich S.N., Sadykov E.K., Ushakov I.A., Oborina E.N., Belovezhets L.A. Antibacterial activity of new silatrane pyrrole-2-carboxamide hybrids // Mendeleev Communications. 2021. Т. 31. № 2. С. 204-206.

A. Belovezhets, Yu. A. Markova, A. A. Levchuk, E. N. Oborina, and S. N. Adamovich The Effect of Atranes on the Growth of Rhodococcus qingshengii VKM Ac-2784D in the Presence of Various Carbon Sources and on Its Ability to Degrade Naphthalene // Microbiology, 2022, Vol. 91, No. 6, pp. 713–720. DOI: 10.1134/S0026261722601579

Svetlana F. Malysheva, Vladimir A. Kuimov, Natalia A. Belogorlova, Ludmila A. Beloveghets, Alexander I. Albanov, Yurii K. Usoltsev, and Boris A. Trofimov  Synthesis of Diorganylphosphine Oxides Bearing Hetarylalkyl Moieties and Study of Their Antimicrobial Activities // Chemistry Select 2022, 7, e202202149 (1 of 8), doi.org/10.1002/slct.202202149

Svetlana Malysheva, Vladimir Kuimov, Lyudmila Belovezhets, Natalia Belogorlova, Marina Borovskaya, Gennadii Borovskii // Phosphine chalcogenides and their derivatives from red phosphorus and functionalized pyridines, imidazoles, pyrazoles and their antimicrobial and cytostatic activity. Bioorganic Chemistry, Volume 132, 2023, 106363, https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2023.106363.

Lyudmila A. Grishchenko, Lidiya N. Parshina, Lyudmila I. Larina, Lyudmila A. Belovezhetz, Boris A. Trofimov  Arabinogalactan propargyl ethers in the A3-coupling reaction with aldehydes and secondary cyclic amines // Carbohydrate Polymers. 300 (2023) 120239 https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2022.120239

Статьи в отечественных журналах

Толстикова Л.Л., Шаинян Б.А., Стерхова И.В., Беловежец Л.А. N,N'-бис(трифторметилсульфонил)амиды дикарбоновых кислот // Журнал органической химии, 2020, том 56, № 1, с. 83–87.

Беловежец Л.А., Третьяков А.В. Агрохимические показатели компоста на основе древесных опилок // Химия в интересах устойчивого развития 28 (2020) 124–130.

Третьякова М.С., Беловежец Л.А., Соколова Л.Г., Зорина С.Ю., Маркова Ю.А. Влияние ризосферных бактерий-нефтедеструкторов на биологическое состояние почвы, загрязнённой нефтью // Теоретическая и прикладная экология, 2021, № 2, С. 156-162.

Беловежец Л.А., Третьякова М.С., Маркова Ю.А., Ознобихина Л.П. Физико-химические свойства биосурфактантов, продуцируемых микроорганизмами-нефтедеструкторами // Химия в интересах устойчивого развития. 2021. Т. 29. № 1. С. 21-26.

Беловежец Л.А., Маркова Ю.А., Третьякова М.С., Клыба Л.В., Санжеева Е.Р. Деструкция парафиновой фракции нефти микроорганизмами // Химия и технология топлив и масел. – 2020 – N 6 – С. 25-29.

Ломоватская Л.А., Филинова Н.В., Романенко А.С. Влияние высокой инфекционной нагрузки бактериального возбудителя кольцевой гнили картофеля на изменение уровней пероксида водорода и цАМФ в трансгенных растениях картофеля in vitro с повышенным содержанием эндогенного пероксида водорода // Известия вузов. Прикладная химия и биотехнология. – 2022 – Т. 12 – N 2 – С. 268-278. ИФ РИНЦ 0,513. Q (121031300011-7). 30.06.2022. EDN: PBONBU DOI: 10.21285/2227-2925-2022-12-2-268-278

 Маркова Ю.А., Беловежец Л.А., Мориц А.С. Влияние анавидина на Rhodococcus qingshengii VKM AC-2784D в зависимости от источника углерода в среде культивирования // Acta Biomedica Scientifica (East Siberian Biomedical Journal). 2022. Т. 7. № 3. С. 38-46.

Маркова Ю.А., Беловежец Л.А., Нурминский В.Н., Капустина И.С., Озолина Н.В., Гурина В.В., Ракевич А.Л., Сидоров А.В. Влияние колхицина на физиолого-биохимические свойства Rhodococcus qingshengii // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2022. Т. 26. № 6. С. 568-574.

Патенты

Беловежец Л.А. Способ утилизации древесных опилок с применением композиции дереворазрушающих микроорганизмов для получения комплексного органо-минерального удобрения // РФ Пат. RU 2 701 942 C1, 1019.

Беловежец Л. А., Третьякова М. С., Маркова Ю. А. Микробный препарат для защиты растений, произрастающих на нефтезагрязненных почвах Патент РФ № 2744094. – Опубл. 2021 г.

Гранты и контракты

Грант РФФИ № 20-016-00114 «Механизм действия протатранов на физиологические и биохимические свойства микроорганизмов – стимуляторов роста растений и их способность к биодеструкции углеводородов нефти» (Руководитель Беловежец Л.А.)

Грант РНФ № 23-26-10008 «Создание композиций для комплексной защиты древесины на основе модифицированных полимерных соединений» (Руководитель Беловежец Л.А.)

Договор на оказание услуг по переработке отходов лесопиления с ООО «Красноярская экспортная компания»

Договор на оказание услуг по переработке отходов лесопиления с ООО «Регион-лес»

Договор НИР «Усовершенствование технологии микробной модификации отходов лесопиления для условий заказчика» с ООО «МагистральЛес»

Договор НИР Разработка и написание концепции переработки отходов лесопиления, принадлежащих Заказчику с ООО «Енисейская лесозаготовительная компания»

Договор НИР «Адаптация технологии микробной модификации древесных вторичных ресурсов к условиям заказчика» с одним из крупнейших предприятий «Segezha group» - ООО «ТимберТранс».

Договор о научно-практическом сотрудничестве «Определение антимикробного потенциала производных изоксазола» с ФГБНУ НЦ ПЗСРЧ.

 

 

Руководитель

д.х.н.

Паршина Лидия Никифоровна

ведущий научный сотрудник

parshina@irioch.irk.ru

8(3952) 42-65-45

Кадровый состав

В группе работают 15 человек, из них 4 доктора наук, 11 кандидатов наук:

Малышева Светлана Филипповна – д.х.н., ведущий научный сотрудник

Паршина Лидия Никифоровна – д.х.н., ведущий научный сотрудник

Волков Павел Анатольевич – д.х.н., ведущий научный сотрудник

Куимов Владимир Анатольевич – д.х.н., ведущий научный сотрудник

Арбузова Светлана Николаевна – к.х.н., старший научный сотрудник

Белогорлова Наталья Алексеевна – к.х.н., старший научный сотрудник

Верхотурова Светлана Ильясовна – к.х.н., старший научный сотрудник

Грищенко Людмила Анатольевна – к.х.н., старший научный сотрудник

Колыванов Никита Александрович – к.х.н., старший научный сотрудник

Опарина Людмила Андреевна – к.х.н., старший научный сотрудник

Тележкин Антон Алексеевич – к.х.н., старший научный сотрудник

Храпова Ксения Олеговна – к.х.н., старший научный сотрудник

Чернышева Наталья Алексеевна – к.х.н., старший научный сотрудник

004

Основное направление исследования

Разработка оригинальных реакций прямого фосфорилирования электрофилов элементным фосфором в сверхосновных системах: направленный синтез и развитие химии органических фосфинов, фосфинхалькогенидов и фосфиновых кислот – перспективных лигандов для металлокомплексов, интермедиатов для дизайна высокотехнологичных материалов и прекурсоров лекарственных средств.

Основные научные результаты

1. Реакция Трофимова-Гусаровой: синтез фосфинов и их производных из элементного фосфора

Открыты и разработаны прямые реакции элементного фосфора (белого и красного) с электрофилами (алкены, ацетилены, органические галогениды) в присутствии суперосновных реагентов и каталитических сред, позволяющие легко синтезировать ранее неизвестные или труднодоступные фосфорорганические соединения без использования экологически вредных галогенидов фосфора.

2. Новая технология получения востребованного фосфорорганического лиганда – трис(2-пиридил)фосфина: инновационная альтернатива трифенилфосфину

Разработан высокотехнологичный, экологически безопасный, одностадийный метод синтеза трис(2-пиридил)фосфина – востребованного триподального хелатирующего лиганда, сейчас все шире используемого для получения каталитически и фармакологически активных комплексов благородных, редких и переходных металлов. Метод основан на прямой реакции элементного фосфора с 2-хлорпиридином в суперосновной многофазной каталитической системе. Разработанная технология будет положена в основу малотоннажного производства трис(2-пиридил)фосфина, что будет способствовать его более широкому применению в дизайне катализаторов нового поколения, а также инновационных материалов и лекарств.


Malysheva S.F., Kuimov V.A., Trofimov A.B., Belogorlova N.A., Litvintsev Yu.I., Belogolova A.M., Gusarova N.K., Trofimov B.A. 2-Halopyridines in the triple reaction in the Pn/KOH/DMSO system to form tri(2-pyridyl)phosphine: experimental and quantum-chemical dissimilarities  // Mendeleev Commun. 2018, 28, 472-474.

3. Стерео- и региоселективная N- и C(4)-бифункционализация пиридинов электронодефицитными ацетиленами и вторичными фосфинхалькогенидами

Открыта новая трехкомпонентная реакция N-винилирования и C-фосфорилирования пиридинов системой алкилпропиолаты/вторичные фосфинхалькогениды. Реакция протекает без катализатора в мягких температурных условиях (20-50 oC, 3-8 ч) со стерео- и региоселективным образованием (E)-N-этенил-1,4-дигидропиридинов с халькогенофосфорильным заместителем в положении 4 пиридинового кольца.


Функционализированные 1,4-дигидропиридины являются ключевыми структурными элементами широко применяемых в медицинской практике антигипертезивных препаратов (нифедипин, амлодипин). Найденная реакция открывает новые возможности для поиска прекурсоров лекарств нового поколения, а также синтеза полидентных лигандов для дизайна биологически активных металлокомплексов.

Gusarova N.K., Volkov P.A., Ivanova N.I., Arbuzova S.N., Khrapova K.O., Albanov A.I., Smirnov V.I., Borodina T.N., Trofimov B.A. One-pot reductive N-vinylation and C(4)-phosphorylation of pyridines with alkyl propiolates and secondary phosphine chalcogenides. // Tetrahedron Lett. 2015, 56, 4804-4806; Gusarova N.K., Volkov P.A., Ivanova N.I., Khrapova K.O., Telezhkin A.A., Albanov A.I., Trofimov B.A. Structural effect in the reductive vinylation/phosphorylation of pyridines with alkyl propiolates and secondary phosphine chalcogenides: protonation vs. zwitterions generation // Mendeleev Commun. - 2017. - V. 27. - P. 553-555.

4. Региоселективное кросс-сочетание пиридинов с вторичными фосфинхалькогенидами в присутствии ацилацетиленов как окислителей          

Открыта новая реакция кросс-сочетания пиридинов с вторичными фосфинхалькогенидами в присутствии ацилацетиленов. Реакция протекает без катализатора в мягких условиях (70-75 oC, ацетонитрил) с региоселективным образованием 4-халькогенофосфорилпиридинов. В этой новой разновидности SNHAr реакции ацилацетилены выступают в качестве окислителей, стереоселективно восстанавливаясь до соответствующих халконов E-конфигурации.

Trofimov B.A., Volkov P.A., Khrapova K.O., Telezhkin A.A., Ivanova N.I., Albanov A.I., Gusarova N.K., Chupakhin O.N. Metal-free site selective cross-coupling of pyridines with secondary phosphine chalcogenides using acylacetylenes as oxidants // Chem. Commun. 2018, 54, 3371-3374.

6. Экологически безопасная технология получения высокоценных органических соединений фосфора

В рамках создания зеленых химических технологий новых поколений разработан экологически безопасный ресурсо- и энергосберегающий синтез высокоценных органических соединений фосфора – триарилфосфинов.  Синтез основан на новом химическом явлении – каскадных реакциях безопасного и нетоксичного полимерного фосфора с доступными ароматическими галогенидами в каталитической системе, состоящей из дешевых промышленных компонентов (гидроксид калия/ метилпирролидон). После умеренного нагревания процесс поддерживается за счет выделения тепла и завершается за 30-40 минут.

punkt-6

Триарилфосфины широко применяются для дизайна катализаторов, а также в промышленном синтезе лекарств, витаминов и душистых веществ. Параллельно образующиеся калиевые соли фосфорных кислот – ценное химическое удобрение. Разработанный синтез заменит существующие природоопасные технологии получения трифенилфосфина, основанные на использовании токсичных хлоридов фосфора и пожаровзрывоопасных металлорганических соединений.

 [Malysheva S.F., Kuimov V.A., Belogorlova N.A., Albanov A.I., Gusarova N.K., Trofimov B.A. Eur. J. Org. Chem. 2019, 6240–6245 ]. Статья дополнительно помещена на портале ChemistryViews, где комментируются наиболее значимые работы ведущих мировых коллективов.

7.  Мицеллярный рециклизуемый катализатор для синтеза длиноцепочечных алкил-Н-фосфиновых кислот на базе элементного фосфора

Разработан многоразовый (рециклируемый) мицеллярный катализатор – моноалкиловые эфиры низкомолекулярных полиэтиленгликолей (ПЭГ) – впервые позволивший реализовать эффективный одностадийный синтез длиноцепочечных алкил-Н-фосфиновых кислот непосредственно из элементного фосфора (Pn, красная модификация) и алкилбромидов в мультифазной системе Pn/алкилбромид/КОН/Н2О/толуол.

punkt-7

Реакция включает разборку полимерных молекул Pn под действием активируемых (за счет комплексообразования катионов калия с ПЭГ лигандами) гидроксид-анионов и последующее алкилирование полифосфид-анионов в органической фазе длинноцепочечными алкилбромидами. Установлено, что в процессе участвуют нормальные (в водной фазе) и обращенные (в органической фазе) мицеллы, включающие полифосфид-анионы и моноэфиры ПЭГ. Органическая фаза, содержащая катализатор, может быть использована многократно.

Технологическими преимуществами разработанного метода являются доступность и безопасность исходных материалов и катализаторов, хемоселективность, рециклируемость каталитической системы и возможность оптимизации ее активности за счет изменения молекулярной массы и структуры эфиров ПЭГ.

Синтезируемые длинноцепочечные алкил-H-фосфиновые кислоты используются для стабилизации наночастиц, модификации поверхностей металлов и их оксидов, а также как сокатализаторы в металлокомплексном катализе.

Kuimov V.A., Malysheva S.F., Belogorlova N.A., Gusarova N.K., Trofimov B.A. Chemoselective synthesis of long-chain alkyl-H-phosphinic acids via one-pot alkylation/oxidation of red phosphorus with alkyl-PEGs as recyclable micellar catalysts // Org. Biomol. Chem. – 2021. – V. 19. – N. 48. – P. 10587-10595.  DOI: 10.1039/d1ob01470f

os

8. Гетероциклические фосфины и фосфиноксиды на основе элементного фосфора: новые потенциальные противоопухолевые и антимикробные препараты

Malysheva S.F., Kuimov V.A., Belovezhets L.A., Belogorlova N.A., Borovskaya M.K., Borovskii G.B.// Bioorganic Chemistry, 2023, 132, 106363. doi.org/10.1016/j.bioorg.2023.106363

Взаимодействием красного фосфора (или вторичных фосфиноксидов) с галогенсодержащими азинами и -азолами синтезирован ряд труднодоступных или неизвестных ранее фосфорсодержащих полифункциональных соединений, содержащих имидазольные, пиразольные, пиридиновые и фосфорорганические группы. Реакции протекают в мягких условиях с получением широкого спектра фосфорорганических соединений с выходами от хороших до отличных. Изучено действие третичных фосфинхалькогенидов и солей фосфония на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, а также фибробласты кожи человека и культуры опухолевых клеток человека А549. Установлено, что фосфинхалькогениды и соли фосфония, содержащие имидазольные, пиразольные и пиридиновые группы, могут рассматриваться как новые перспективные антибактериальные препараты (МИК 0,15-6,2 мкг/мл). Установлено, что фосфиноксид с тремя метилпиразольными заместителями и метилйодидная соль трис(2-пиридилэтил)фосфония являются перспективными антимикробными соединениями, которые могут быть рекомендованы для доклинических испытаний. Соль трис(2-пиридилэтил)фосфония с длинноцепочечным радикалом (С16) можно отнести к потенциальным противоопухолевым средствам. Эти находки полезны для синтеза новых высокоэффективных препаратов для лечения бактериальных и онкологических заболеваний.punkt-8

9. Синтез дигидро-3H-пиррол 3-онов

Катализируемое солями палладия и меди кросс-сочетание пропаргиламинов с ароматическими ацилхлоридами (PdCl2, CuI, Ph3P, 40–45 °C) приводит к α-арил(гетарил)аминоацетиленовым кетонам с выходом до 97%. Последние подвергаются циклизации в 1,2,5-триарил(гетарил)-1,2-дигидро-3H-пиррол-3-оны с выходом до 93% после обработки KOH или Et2NH (40–55 °C, этанол).

punkt-9

Также разработан однореакторный метод синтеза пиррол-3-онов (с выходами до 62%) путем последовательной обработки указанных выше α-аминоацетиленовых кетонов ацилхлоридами (PdCl2/CuI/Ph3P) и основанием (КОН) в этаноле.

Гранты за 2017-2021 гг.

Грант РФФИ № 15-03-05591 а "Новые "скорпионоподобные" металлокомплексы на основе трис(гетарил)- и трис[омега-(гетарил)алкил]фосфинов и -фосфиноксидов: синтез и каталитическая активность" (руководитель д.х.н. А.В. Артемьев).

Грант РФФИ № 15-03-01257 а "Консеквентное N-винилирование и C-фосфорилирование азинов и азолов системой электронодефицитные ацетилены/вторичные фосфинхалькогениды: новая методология функционализации фундаментальных гетероциклов" (руководитель д.х.н., проф. Н.К. Гусарова).

Грант РФФИ № 17-03-00739 а "Прямое фосфорилирование алкенил- и алкинилимидазолов и -пиридинов элементным фосфором, Н-фосфинами и их производными: синтез новых функциональных фосфорорганических соединений" (руководитель д.х.н. С.Ф. Малышева)

Грант РНФ № 18-73-1008 "Электрофильные ацетилены как триггеры и окислители в SNHAr-реакциях азинов с РН-нуклеофилами: развитие химии фосфорилированных азинов" (руководитель к.х.н. П.А. Волков)

Грант РФФИ № 18-29-05060 «Исследование возможности создания полиуретановых пен и эластомеров с повышенной устойчивостью к воздействию микробиологических факторов посредством использования комбинированных добавок, включающих дисперсии наночастиц серебра и инкапсуляцией активного вещества» (руководитель к.х.н. Терехов И.В.).

Грант РНФ № 18-73-1008 "Электрофильные ацетилены как триггеры и окислители в SNHAr-реакциях азинов с РН-нуклеофилами: развитие химии фосфорилированных азинов" (руководитель д.х.н. П.А. Волков).

Грант РФФИ № 18-33-00120 мол_а "Разработка оригинальной реакции окислительного кросс-сочетания вторичных фосфинхалькогенидов с полифункциональными соединениями, содержащими несколько HN-, HO- и HS-групп в различных комбинациях" (руководитель к.х.н. К.О. Храпова)

Статьи

Trofimov B.A., Volkov P.A., Telezhkin A.A. Electron-Deficient Acetylenes as Three-Modal Adjuvants in SNH Reaction of Pyridinoids with Phosphorus Nucleophiles // Molecules. – 2021. – V. 26. – P. 6824. DOI: 10.3390/molecules26226824 (Обзор)

Volkov P.A., Khrapova K.O., Telezhkin A.A., Malysheva S.F., Larina L.I., Trofimov B.A. Synthesis of alkyl-H-phosphinic acid alkyl esters from red phosphorus and alkyl bromides // Mendeleev Commun. – 2022. – V. 32. – P. 792-794. DOI: 10.1016/j.mencom.2022.11.028

Volkov P.A., Khrapova K.O., Telezhkin A.A., Bidusenko I.A., Schmidt E.Yu., Albanov A.I., Trofimov B.A. Pd/Cu-Catalyzed Cross-Coupling of Densely Substituted Propargylamines with Aromatic Acyl Chlorides Followed by the Treatment with a Base: Access to Dihydro-3H-Pyrrol-3-Ones // Adv. Synth. Catal. – 2023. – V. 365. – P. 53-67. DOI: 10.1002/adsc.202201179

Kuimov V.A., Malysheva S. F., Belogorlova N.A., Fattakhov R. I., Albanov A. I., Trofimov B. A. Triton-X-100 as an Organic Catalyst for One-Pot Synthesis of Arylmethyl-H-phosphinic Acids from Red Phosphorus and Arylmethyl Halides in the KOH/H2O/Toluene Multiphase Superbase System // Catalysts, 2023, V. 13. – P. 720. doi.org/10.3390/catal13040720.

Malysheva S., Kuimov V., Belovezhets L., Belogorlova N., Borovskaya M., Borovskii G. Phosphine chalcogenides and their derivatives from red phosphorus and functionalized pyridines, imidazoles, pyrazoles and their antimicrobial and cytostatic activity // Bioorganic Chemistry. 2023, 132, 106363. doi.org/10.1016/j.bioorg.2023.106363

Список патентов

Трофимов Б.А., Гусарова Н.К., Опарина Л.А., Колыванов Н.А., Высоцкая О.В. Способ получения виниловых эфиров аминофенолов / Патент № 2640808 (Заявка № 2016146884). Бюл. Изобр. 2018, № 2.

Свистунов А. А., Тарасов В. В., Лебедева С. А., Козин С. В., Мельник С. И., Недорубов А. А., Чубарев В. Н., Курынина К. О., Трофимов Б. А., Паршина Л. Н. Комплексные соединения цинка с N-аллилимидазолом как ранозаживляющие средства // Патент РФ № 2719360 (приоритет от 04.10.2019, зарегистр. 17.04.2020, заявка № 2019131333), Бюл. Изобр. 2020, № 11.

Свистунов А. А., Тарасов В. В., Лебедева С. А., Козин С. В., Мельник С. И., Недорубов А. А., Чубарев В. Н., Курынина К. О., Трофимов Б. А., Паршина Л. Н. Комплексное соединение цинка с N-изопропенилимидазолом как ранозаживляющее средство // Патент РФ № 2725634 (приоритет от 04.10.2019, зарегистр. 03.07.2020, заявка № 2019131335), Бюл. Изобр. 2020, № 19.


Руководитель

д.х.н.

Недоля Нина Алексеевна

ведущий научный сотрудник

nina@irioch.irk.ru

8(3852)42-55-85

Кадровый состав

Недоля Нина Алексеевна - ведущий научный сотрудник, Ph.D. (Utrecht University, The Netherlands), д.х.н., профессор (nina@irioch.irk.ru)

Тарасова Ольга Анатольевна - старший научный сотрудник, к.х.н. (olga@irioch.irk.ru)

Направление научных исследований

Дивергентные реакции ненасыщенных карбанионов, генерируемых in situ из алкинов, диинов, енинов, 1,2- и 1,3-диенов под действием сверхоснований (n-BuLi, n-BuLi/t-BuOK), с гетерокумуленами как основа принципиально новой стратегии направленного конструирования фундаментальных гетероциклических структур – пирролов, циклобутанопирролинов, 1,2- и 2,3-дигидропиридинов, пиридинов, хинолинов, 3Н-азепинов, 4,5-дигидро-3Н-азепинов, 1,3-тиазолов, 4,5-дигидро-1,3-тиазолов, тиетанов, тиофенов, дигидротиофенов, тиопиранов, 2,7-дигидротиопирано[2,3-b]пирролов, дигидрофуранов и др. соединений с редкой N-, O-, S- и Si-функциональностью – активных фрагментов важнейших природных и синтетических биообъектов и функциональных материалов для передовых технологий.

Основные научные результаты за 2015 - 2021 гг.

1. Новое направление структурной трансформации 1-аза-1,3,4-триенов: короткий путь к 3,4-дизамещённым алкил-5-аминотиофен-2-карбоксилатам и 5-аминотиофен-2-карбонитрилам

Разработан концептуально новый синтетический подход к алкил-5-амино-3-метил-4-(алкокси или 1Н-пиррол-1-ил)тиофен-2-карбоксилатам и 5-амино-3-метил-4-(алкокси или 1Н-пиррол-1-ил)тиофен-2-карбонитрилам – потенциальным лекарственным препаратам и/или их прекурсорам и многоцелевым строительным блокам для дизайна более сложных фармакоориентированных молекулярных структур. В основе данного подхода лежит ранее неизвестная реакция алленилимидотиоатов лития (аддуктов алленовых карбанионов и изотиоцианатов) с алкил-2-бромацетатами или 2-бромацетонитрилом, сопровождающаяся быстрой внутримолекулярной циклизацией образующегося in situ 1-аза-1,3,4-триена в тиофеновый цикл. Процесс реализуется в одну препаративную стадию за 30-45 мин.

gkhs-1

[(1) Nedolya N.A., Tarasova O.A., Albanov A.I., Trofimov B.A. A One-pot assembly of fully substituted alkyl 5-aminothiophene-2-carboxylates from allenes, isothiocyanates, and alkyl 2-bromoacetates // J. Org. Chem. - 2017. - V. 82, No. 14. - P. 7519-7528; (2) Nedolya N.A., Tarasova O.A., Albanov A.I., Trofimov B.A. New facet of azatriene reactivity: a short-cut to 5-amino-3-methyl-4-(1H-pyrrol-1-yl)thiophene-2-carboxylates and 5-amino-3-methyl-4-(1H-pyrrol-1-yl)thiophene-2-carbonitriles // Eur. J. Org. Chem. - 2018. - No. 17. - P. 1953-1963; (3) Nedolya N.A., Tarasova O.A., Albanov A.I., Trofimov B.A. Expeditious scalable catalyst-free one-pot synthesis of 4-alkoxy-5-amino-3-methylthiophene-2-carbonitriles via sequential reactions of lithiated alkoxyallenes with isothiocyanates and 2-bromoacetonitrile // Synthesis. - 2018. - V. 50, No. 9. - P. 1891-1900.]

2. Региодивергентные реакции литиированных алкоксиалленов с изотиоцианатами и алкил-2-бромацетатами: легкий переход от тиофенов к пирролам

Предложен и успешно реализован оригинальный метод синтеза ранее неизвестных 2-[(3-алкокси-1H-пиррол-2-ил)сульфанил]ацетатов из литиированных алкоксиалленов, изотиоцианатов и алкил-2-бромацетатов с выходом до 82%. Реакцию проводят в две препаративные стадии – через однореакторный синтез (с выходом до 100%) и последующую катализируемую CuBr циклизацию 1-аза-1,3,4-триенов – прекурсоров как алкил-5-амино-3-метил-4-(алкокси)тиофен-2-карбоксилатов, так и соответствующих пирролов. Процесс контролируется температурой на стадии алкилирования аддуктов алленовых карбанионов и изотиоцианатов алкил-2-бромацетатами.

                                    gkhs-2

[Tarasova O.A., Nedolya N.A., Albanov A.I., Trofimov B.A. Cyclization of the isothiocyanates-derived azatrienes: The CuBr-catalyzed switching from thiophenes to pyrroles // Eur. J. Org. Chem. - 2018. - No. 43. - P. 5961-5971. DOI: 10.1002/ejoc.201800987]

3. Однореакторный синтез пиррол-ферроценовых ансамблей и их перегруппировка в 2-(ферроценилметил)-1,2-дигидро-3H-пиррол-3-оны

Введение в реакцию с изотиоцианатами в качестве алленовой компоненты литиированного (ферроценилметокси)аллена обеспечивает простой выход к ранее неизвестным и недоступным иными путями гетерозамещённым ферроценсодержащим пирролам – 1-(алкил, циклоалкил, винилоксиэтил и арил)-2-(алкилсульфанил)-3-(ферроценилметокси)пирролам – перспективным базовым соединениям для дизайна новых поколений молекулярных сенсоров, ферромагнетиков, катализаторов, оптоэлектронных материалов, лекарственных препаратов и диагностических средств для медицины. Процесс осуществляется в одну или две препаративные стадии (в зависимости от природы алкилирующего агента).

                                                        gkhs-3

Обнаружена неожиданная трансформация синтезированных 3-(ферроценилметокси)-1Н-пирролов в 1,2-дигидро-3H-пиррол-3-оны, протекающая как при комнатной температуре (в растворе CDCl3), так и при нагревании (в толуоле). На основе литературных и экспериментальных данных предполагается, что перегруппировка протекает по двум различным механизмам активации формальной [1,3]-O-to-C-миграции ферроценилметильной группы: через кислотно-индуцируемое генерирование ферроценилметил-карбокатиона (в CDCl3) или через тандемный O[1,3]-сигматропный сдвиг и перегруппировку Кляйзена (при нагревании).

4.Трёхкомпонентные реакции литиированных пропаргиламинов, изотиоцианатов и функционализированных алкилирующих агентов: разработка и развитие концептуально новых подходов к однореакторному синтезу новых классов 1Н-пиррол-2-аминов

4.1. Синтез [(5-амино-1H-пиррол-2-ил)сульфанил]ацетатов и [5-амино-1H-пиррол-2-ил)сульфанил]ацетонитрилов

Замена α-литиированных алкоксиалленов монолитиированными пропаргиламинами в реакции с изотиоцианатами и алкил-2-бромацетатами или бромацетонитрилом привела к разработке простой и эффективной методологии однореакторной сборки ранее неизвестных представителей 1Н-пиррол-2-аминов − [(5-амино-1H-пиррол-2-ил)сульфанил]ацетатов и [5-амино-1H-пиррол-2-ил)сульфанил]ацетонитрилов −  потенциальных лекарственных препаратов и/или их прекурсоров, ценных полупродуктов и многоцелевых строительных блоков для органического синтеза, фармакологии и материаловедения.

                                                          gkhs-4

[(1) Tarasova O.A., Nedolya N.A., Albanov A.I., Trofimov B.A. Synthesis of 2-[(5-Amino-1H-pyrrol-2-yl)sulfanyl]acetic Acids Esters: One-Pot Assembly from Propargyl Amines, Isothiocyanates, and Alkyl 2-Bromoacetates // Synthesis. - 2019. - V. 51, No. 19. - P. 3697-3708. DOI: 10.1055/s-0037-1611883; (2) Tarasova O.A., Nedolya N.A., Albanov A.I., Trofimov B.A. 2-Amino-5-(cyanomethylsulfanyl)-1H-pyrroles from Propargylamines, Isothiocyanates, and Bromoacetonitrile by One-Pot Synthetic Protocol // ChemistrySelect. - 2020. - V. 5, No. 19. - P. 5726-5731; DOI: doi.org/10.1002/slct.202000577.]

4.2. Однореакторный синтез и термо-индуцируемая перегруппировка 5-(проп-2-инилсульфанил)-1H-пиррол-2-аминов в 2,7-дигидротиопирано[2,3-b]пиррол-6-амины

Разработан оригинальный подход к ранее неизвестным 2,7-дигидротиопирано[2,3-b]пиррол-6-аминам из легкодоступных исходных материалов (пропаргиламинов, изотиоцианатов и пропаргилбромида). Методика основана на однореакторном синтезе и термически-индуцируемой быстрой перегруппировке ранее неизвестных 5-(проп-2-инилсульфанил)-1Н-пиррол-2-аминов в 2,7-дигидротиопирано[2,3-b]пиррол-6-амины.

Данный подход открывает доступ не только к до сих пор неизвестным 2,7-дигидротиопирано[2,3-b]пиррол-6-аминам (тиоаналогам дигидроиндолов), но и к новому классу 1Н-пиррол-2-аминов, а именно 5-(пропаргилсульфанил)-1Н-пиррол-2-аминам с варьируемыми заместителями как у пиррольного, так и у аминного атомов азота – потенциальным субстанциям лекарственных препаратов и/или их прекурсорам, мономерам и строительным блокам для многоцелевого органического синтеза. Производные пирроламинов обладают широким спектром биологической активности и, являясь составной частью цитотоксических средств типа нетропсин и дистамицин, играют роль ключевых компонентов для конструирования разнообразных ДНК-связывающих лигандов, проявляющих антибиотические, противовирусные и онколитические свойства.

                                                               khgs-5

[Nedolya N.A., Tarasova O.A., Albanov A.I., Trofimov B.A. One-pot synthesis and intramolecular cyclization of 5-(prop-2-ynylsulfanyl)-1H-pyrrol-2-amines: a simple approach to 2,7-dihydrothiopyrano[2,3-b]pyrrol-6-amines // Synthesis. - 2016. - V. 48, No. 23. - P. 4278-4294.]

4.3. Контролирумая растворителем однореакторная самосборка 1-[2-(винилокси)этил]-5-(сульфанил)-1H-пиррол-2-аминов (прекурсоров 1-винилпирролов) и 4,4'-дипиррометанов из пропаргиламинов, 2-(винилокси)этилизотиоцианата и алкилирующих агентов

Реакция монолитиированных пропаргиламинов с изотиоцианатами получила дальнейшее развитие как в высокоселективном синтезе функционализированных 1-винилпирролов и их прекурсоров - 1-[2-(винилокси)этил]пирролов, так и в беспрецедентной самосборке 4,4'-дипиррометанов (из нетрадиционных для их синтеза реагентов в основных условиях), недоступных известными методами. Установлено, что ключевую роль в образовании 4,4'-дипиррометана играет t-BuOH, добавление которого к системе t-BuOK/DMSO приводит к абсолютно неожиданной смене маршрута реакции. Предложен и экспериментально подтверждён механизм реакции.

punkt-4_3_

[(1) Tarasova O.A., Nedolya N.A., Albanov A.I., Trofimov B.A. An Efficient One-Pot Synthesis of 5-Sulfanyl-1-[2-(vinyloxy)ethyl]-1H-pyrrol-2-amines as Precursors of 1-Vinylpyrroles // Synthesis. - 2022. - V. 54, No. 18. - P. 4033-4048. DOI: 10.1055/a-1820-6160; (2) Tarasova O.A., Nedolya N.A., Albanov A.I., Trofimov B.A. 2-Amino-5-(cyanomethylsulfanyl)-1H-pyrroles from Propargylamines, Isothiocyanates, and Bromoacetonitrile by One-Pot Synthetic Protocol // ChemistrySelect. - 2020. - V. 5, No. 19. - P. 5726-5731. DOI: doi.org/10.1002/slct.202000577].

5. Концептуально новая методология синтеза тиазольного ядра: простой путь к полифункционализированным 4,5-дигидро-1,3-тиазолам и 1,3-тиазолам

Разработана концептуально новая стратегия контролируемой сборки функционализированного тиазольного ядра из алкокси- и (1Н-пиррол-1-ил)алленов, изотиоцианатов и аллил- и пропаргилбромидов, обеспечивающая простой выход к новым классам 4,5-дигидро-1,3-тиазолов и 1,3-тиазолов, недоступных известными методами. Процесс осуществляется через однореакторный синтез и быструю структурную реорганизацию (аллил- и пропаргилсульфанил)замещённых 2-аза-1,3,5-триенов под действием сверхоснований [t-BuOK или t-BuONa (1.2–1.5 экв.), ТГФ/ДМСО, –30°С, 30 мин].

                                                           khgs-6

Из алкоксиалленов этим методом получены 2-(1-алкоксипроп-1-енил)-5-винил-4,5-дигидро-1,3-тиазолы и 2-(1-алкоксипроп-1-енил)-5-этенидиден-4,5-дигидро-1,3-тиазолы, а из (1Н-пиррол-1-ил)аллена – высокофункционализированные дигидротиазол-пиррольные ансамбли, а именно, 2-[1-(1H-пиррол-1-ил)проп-1-енил]-5-этенилиден-4,5-дигидро-1,3-тиазолы.

                                                         khgs-7

Обнаружена необычная низкотемпературная хемо- и стереоселективная  [2+2]-циклодимеризация 5-этенилиден-4,5-дигидро-1,3-тиазола, полученного из литиированного метоксиаллена, изопропилизотиоцианата и пропаргилбромида, в высокофункционализированный 1,3-бис(метилен)циклобутан.

                                                                      khgs-8

Использование в реакции с литиированными алкоксиалленами метоксиметилизотиоцианата (вместо втор-алкил- и циклоалкилизотиоцианатов) и аллил- и пропаргилбромидов обеспечивает простой выход к новым классам функционально замещённых 1,3-тиазолов, а именно к 2-(1-алкоксипроп-1-енил)-5-(винил, этинил)-1,3-тиазолам.

                                                        khgs-10

Синтезированные тиазолы и 4,5-дигидротиазолы (2-тиазолины) – перспективные базовые соединениям для скрининга и дизайна лекарственных средств, ценные мономеры, многоцелевые строительные блоки и полупродукты для общего и тонкого органического синтеза, полимерной химии и материаловедения. Структурный фрагмент тиазола входит в состав многих химиотерапевтических препаратов, включая противораковые (epothilone, bleomycine, tiazofurin, dolastatin, leinamycin, curacin A, pateamine, pretubulysin), анти-ВИЧ/СПИД (ritonavir, brecanavir), антимикробные (sulfathiazole и родственные соединения), нестероидные противовоспалительные (meloxicam, sudoxicam, Myalex), гипотензивные, антиаритмические (arotinolol), противогрибковые (abafungin) препараты, стимуляторы эндогенного инсулина (troglitazone, pioglitazone) и мн.др. Тиазолсодержащие препараты cefdinir, ritonavir, pramipexole, famotidine и febuxostat – в топ-листе 200 наиболее продаваемых в настоящее время лекарственных препаратов.

[(1) Nedolya N.A., Tarasova O.A., Albanov A.I., Trofimov B.A. Further developments in the reaction of 2-aza-1,3,5-trienes with superbases: competitive formation of new 4,5-dihydro-1,3-thiazoles, dihydroazepines, and azepines by tandem deprotonation–cyclization // Synthesis. - 2015. - V. 47, No. 22. - P. 3593-3610; (2) Nedolya N.A., Tarasova O.A., Albanov A.I., Klyba L.V., Trofimov B.A. (Propargylsulfanyl)-2-aza-1,3,5-trienes as a direct source for novel family of highly functionalized 4,5-dihydro-1,3-thiazoles // Tetrahedron. - 2017. - V. 73, No. 8. - P. 1085-1097; (3) Тарасова О.А., Недоля Н.А., Албанов А.И., Трофимов Б.А. Синтез пиррол-дигидротиазольных ансамблей из 1-алленил-1Н-пиррола, изотиоцианатов и пропаргилбромида // ЖОрХ. - 2017. - Т. 53, вып. 2. - С. 303-306; (4) Nedolya N.A., Tarasova O.A., Albanov A.I., Trofimov B.A. t-Butoxide-assisted structural transformation of 2-aza-1,3,5-trienes: Fast track to 5-ethynyl-2-vinyl- and 2,5-divinyl-1,3-thiazoles // Synthesis. - 2018. DOI: 10.1055/s-0037-1609561; (5) Тарасова О.А., Недоля Н.А., Албанов А.И., Трофимов Б.А. Низкотемпературная хемо- и стереоселективная [2+2]-циклодимеризация 5-этенилиден-4,5-дигидро-1,3-тиазола: подход к уникальным производным 1,3-бис(метилен)циклобутана //  ЖОрХ. - 2021. - Т. 57, вып. 2. - С. 280-284.].

6. Разработка общей стратегии синтеза ранее недоступных сульфанилзамещённых 2,3-дигидропиридинов и пиридинов – потенциальных лекарственных препаратов и/или их прекурсоров и перспективных лигандов для новых каталитических систем

Разработана общая стратегия направленного синтеза функционализированных 2,3-дигидропиридинов и пиридинов из алленовых и ацетиленовых карбанионов, изотиоцианатов и алкилирующих агентов. Ключевыми интермедиатами в данной стратегии являются (алкилсульфанил)замещённые 2-аза-1,3,5-триены, электроциклизация которых приводит к ранее недоступным 6-(алкилсульфанил)-2,3-дигидропиридинам. Обнаружена неожиданно легкая ароматизация синтезируемых 2,3-дигидропиридинов под действием сверхоснования
(t-BuOK/ДМСО), протекающая при комнатной температуре с экзотермическим эффектом. Установлено, что механизм реакции и строение образующегося пиридина определяются природой и положением заместителей в дигидропиридиновом цикле.

6-(Алкилсульфанил)-5-алкокси-2,3-дигидропиридины, синтезированные из алкоксиалленов, алкилизотиоцианатов и алкилгалогенидов, под действием t-BuOK (0.5–2.0 экв.) в ДМСО отщепляют алканол, превращаясь в 2-(алкилсульфанил)пиридины.

                          

Ароматизация 5-алкокси-2-[(винилокси)метил]-2,3-дигидропиридинов под действием 2-х эквивалентов t-BuOK протекает по двум конкурентным направлениям: с элиминированием алканола и образованием 2-(алкилсульфанил)-6-[(винилокси)метил]пиридина и отщеплением винилового спирта и образованием 2-(алкилсульфанил)-3-алкокси-6-метилпиридина. 

6-(Алкилсульфанил)-2-метокси-2,3-дигидропиридины под действием 0.4–1.0 экв. t-BuOK в ДМСО элиминируют метокси-группу из положения 2 дигидропиридинового цикла с образованием 2-(алкилсульфанил)-3-(алкокси, арил, гетарил)пиридинов.

Направление ароматизации 5-арил(гетарил)-6-(алкилсульфанил)-2,3-дигидропиридинов, получаемых из пропаргил(гет)аренов, изотиоцианатов и алкилгалогенидов, зависит от строения заместителя в положении 2. 2-Метил-6-(метилсульфанил)-5-фенил-2,3-дигидропиридин под действием 0.3 экв. t-BuOK за 45 сек даёт продукт дегидрирования цикла (выход 43%) и 2,2',3,3',4',5'-гексагидро-3,4'-бипиридин (выход 14%).

5-Фенил-2,3-дигидропиридин, у которого в положении 2 гетероцикла вместо метильной группы – 2-(винилокси)метильная, при обработке t-BuOK (1.3 экв.) в течение 1 мин превращается, наряду с продуктом дегидрирования дигидропиридинового цикла, т.е. 6-(винилоксиметил)-2-(алкилсульфанил)-3-фенилпиридином (выход 13%), в продукт элиминирования винилового спирта, т.е. 6-метил-2-(алкилсульфанил)-3-фенилпиридин (выход 52%).

Таким образом, индуцируемая системой t-BuOK/ДМСО ароматизация 5-алкокси- и 5-арил(гетарил)-6-(алкилсульфанил)-2,3-дигидропиридинов протекает по разным направлениям и приводит к недоступным, известными методами, 2-(алкилсульфанил)пиридинам – потенциальным лекарственным препаратам и/или их прекурсорам и перспективным лигандам для новых каталитических систем. Согласно литературным данным, пиридиновый цикл относится к медицински привилегированным скаффолдам и входит в состав более 7 тыс. лекарственных препаратов, выпускаемых фармацевтической промышленностью. Среди них atazanavir (Reyataz) – для лечения ВИЧ, imatinib (Gleevec) – для лечения хронической миелогенной лейкемии, streptonigrin, streptonigrone, lavendamycin – противораковые препараты и мн.др.

Другим важным аспектом данного исследования является получение новой информации о химических свойствах функционально замещённых 2,3-дигидропиридинов, сведения о которых в литературе практически отсутствуют.

[Недоля Н.А., Тарасова О.А., Албанов А.И., Трофимов Б.А. Первый пример синтеза пиррол–пиридиновых ансамблей из алкинов и изотиоцианатов // ЖОрХ. - 2015. - Т. 51, вып. 1. - С. 134-136; Недоля Н.А., Тарасова О.А., Албанов А.И., Трофимов Б.А. Контролируемая заместителями ароматизация 2,3-дигидропиридинов // ЖОрХ. - 2015. - Т. 51, вып. 2. - С. 291-293; Тарасова О.А., Недоля Н.А., Албанов А.И., Трофимов Б.А. Первый пример ароматизации 2,3-дигидропиридинов через элиминирование полуацеталя // ЖОрХ. - 2015. - Т. 51, вып. 5. - С. 756-758; Тарасова О.А., Недоля Н.А., Албанов А.И., Трофимов Б.А. Ароматизация 2-[(винилоксиметил)]-5-фенил-2,3-дигидропиридина через конкурентное элиминирование водорода и винилового спирта под действием системы t-BuOK−ДМСО // ЖОХ. - 2016. - Т. 86, вып. 11. - С. 1911-1914; Тарасова О.А., Недоля Н.А., Албанов А.И., Трофимов Б.А. Трансформации 2-метил-6-(метилсульфанил)-5-фенил-2,3-дигидропиридина в присутствии трет-бутоксида калия: конкурентные процессы ароматизации и димеризации // ЖОрХ. - 2017. - Т. 53, вып. 1. - С. 131-134; Недоля Н.А., Тарасова О.А., Албанов А.И., Трофимов Б.А. Новое направление ароматизации 2,3-дигидропиридинов под действием сверхоснования: конкурентный синтез 6-[(винилокси)метил]-2-(метилсульфанил)пиридина и 6-метил-2-(метилсульфанил)-3-метоксипиридина // ЖОрХ. - 2017. - Т. 53, вып. 1. - С. 135-137.]

7. Кислотно-каталитические превращения эфиров (5,6-дигидропиридин-2-ил)-2-сульфанилуксусной кислоты: неожиданный выход к производным 5,6-дигидропиридин-2(1H)-она и 2,3,6,7-тетрагидро-5H-[1,3]тиазоло[3,2-a]пиридина

Обнаружены беспрецедентные кислотно-каталитические трансформации эфиров (5,6-дигидропиридин-2-ил)-2-сульфанилуксусной кислоты, легко получаемых из литиированных алкоксиалленов, изотиоцианатов и алкил-2-бромацетатов. Например, метил-2-[(6-метил-3-этокси-5,6-дигидропиридин-2-ил)сульфанил]ацетат при обработке разбавленной соляной кислотой неожиданно превращается в 6-метил-3-этокси-5,6-дигидропиридин-2(1H)-он (выход 23%) и метил-2-{(5-метил-3-оксо-8-этокси-2,3,6,7-тетрагидро-5H-[1,3]тиазоло[3,2-a]пиридин-7-ил)сульфанил}ацетат (выход 18%).

[Недоля Н.А., Тарасова О.А., Албанов А.И., Трофимов Б.А. Кислотно-каталитические превращения 2-[(метокси-2-оксоэтил)сульфанил]-5,6-дигидропиридина: неожиданный выход к производным 5,6-дигидропиридин-2(1H)-она и 2,3,6,7-тетрагидро-5H-[1,3]тиазоло[3,2-a]пиридина // ЖОрХ. - 2018. - Т. 54, вып.  5. - С. 690-694.]

Гранты за 2016-2022 гг.

Грант РФФИ № 16-03-00234а «Новое направление структурной автотрансформации 1-аза-1,3,4-триенов: оригинальный синтез 3,4-дизамещённых алкил-5-аминотиофен-2-карбоксилатов» (руководитель - д.х.н., Ph.D., проф. Н.А. Недоля)

Руководитель

д.х.н.

Собенина Любовь Николаевна

главный научный сотрудник

sobenina@irioch.irk.ru

8 (3952) 42-59-31

Кадровый состав

Собенина Любовь Николаевна – д.х.н., главный научный сотрудник

Трофимов Александр Борисович – профессор РАН, д.х.н., ведущий научный сотрудник

Гоцко Максим Дмитриевич – к.х.н., старший научный сотрудник

Маркова Марина Викторовна – к.х.н., старший научный сотрудник

Петрова Ольга Витальевна – к.х.н., старший научный сотрудник

Сагитова Елена Фаритовна – к.х.н., старший научный сотрудник

Томилин Денис Николаевич – к.х.н., старший научный сотрудник

Будаев Арсалан Бадмаевич – к.х.н., научный сотрудник

Белоголова Александра Максимовна – к.х.н., научный сотрудник

Мартыновская Светлана Валерьевна – к.х.н., научный сотрудник

Салий Иван Владимирович – к.х.н., научный сотрудник

Щербакова Виктория Сергеевна – к.х.н., научный сотрудник

Гыргенова Елена Андреевна – младший научный сотрудник

006

Основное направление исследований

Группа развивает химию функционализированных азолов (пирролов, фуранов, тиофенов) – важнейших прекурсоров и интермедиатов прогрессивных лекарственных средств, оптоэлектронных материалов для солнечных батарей, сверхчувствительных сенсоров и цифровых технологий. В основе исследований лежит открытая в группе реакция кросс-сочетания пирролов с галогенацетиленами, протекающая, в отличие от реакции Соганаширы, без участия палладия и других переходных металлов, без растворителя и при комнатной температуре. В отличие от классических вариантов кросс-сочетания, она позволяет вводить в пиррольное кольцо ацетиленовые фрагменты с сильными электроноакцепторными заместителями. Это достигается проведением реакции в твердых средах, в качестве которых используются различные оксиды и соли металлов. Несмотря на очевидные препаративные преимущества и концептуальную новизну такого подхода, он все еще сравнительно редко применяется для решения конкретных синтетических задач.

Основные научные результаты (фундаментальные исследования)

1. Беспалладиевое кросс-сочетание пирролов и фуранов с галогенацетиленами

Открытая в группе реакция кросс-сочетания пирролов с галогенацетиленами в среде твердых оксидов и солей металлов, приводящая к 2-этинилпирролам (высокоэффективная альтернатива реакции Сонагаширы) осуществляется не только без палладия и меди, но и в отсутствии растворителя и основания.

На примере природного соединения – ментофурана - показано, что фураны также способны к кросс-сочетанию с галогенацетиленами в аналогичных условиях с образованием ацетиленовых производных.

2. Высокочувствительные флуоресцентные сенсоры – бородиазаиндацены (BODIPY)

Разработаны высокочувствительные переключаемые сенсоры для неводных сред на слабые изменения рН среды и присутствие СО2 и формальдегида. Синтез основан на конденсации трифторметилпирролилэтанолов с пирролами и BF3 в присутствии кислоты и окислителя.

Sobenina L.N., Vasil'tsov A.M., Petrova O.V., Petrushenko K.B., Ushakov I.A., Clavier G., Meallet-Renault R., Mikhaleva A.I., Trofimov B.A. A General Route to Symmetric and Asymmetric meso-CF3-3(5)-Aryl(Hetaryl)- and 3,5-Diaryl(Dihetaryl)-BODIPY Dyes // Org. Lett. – 2011. – V. 13. – P. 2524-2527. DOI: 10.1021/ol200360f.

 5

Hu D., Zhang T., Li S., Yu T., Zhang X., Hu R., Feng J., Wang S., Liang T., Chen J., Sobenina L.N., Trofimov B.A., Li Y., Ma J., Yang G. Ultrasensitive reversible chromophore reaction of BODIPY functions as high ratio double turn on probe // Nature Commun. - 2018. - V. 9, N 1. – 362. DOI: 10.1038/s41467-017-02270-0.

Gadomska A.V., Nevidimov A.V., Tovstun S.A., Petrova O.V., Sobenina L.N., Trofimov B.A., Razumov V.F. Fluorescence from 3,5-diphenyl-8-CF3-BODIPYs with amino substituents on the phenyl rings: Quenching by aromatic molecules / Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. – 2021. V. 254. – P. 119632. DO I: 10.1016/j.saa.2021.119632.

Trukhan I.S., Tomilin D.N., Dremina N.N., Sobenina L.N., Shurygin M.G., Petrushenko K.B., Petrushenko I.K., Trofimov B.A., Shurygina I.A. Application of meso-CF3-fluorophore BODIPY with phenyl and pyrazolyl substituents for lifetime visualization of lysosomes // Molecules. – 2022. – V. 27. – Iss. 15. – P. 5018 (1-19). DOI: 10.3390/molecules27155018.

3. Синтез ранее неизвестных гетероциклических ансамблей и конденсированных соединений на платформе 2-ацилэтинилпирролов

На основе реакций ставших легко доступными 2-ацилэтинилпирролов с С-нуклеофилами (ацетонитрил, малононитрил, метиленоактивные эфиры и амиды, тозилметилизоцианид) разработаны новые, эффективные методы синтеза ранее неизвестных пирролсодержащих гетероциклических ансамблей – пирролил-пиридинов, пирролил-дицианоанилинов, пирролил-пиронов, пирролил-аминопиронов, пирролил-пиридонов, и бипирролов, а также функционализированных ацильными и тозильной группами С-винилпирролов и тозилпирролил-1,3-енинов.

1-2

Gotsko M.D.,  Saliy I.V.,  Sobenina L.N., Ushakov I.A., Trofimov B.A. From acylethynylpyrroles to pyrrole-pyrone ensembles in a one step // Tetrahedron Letters. – 2019. – V.  60. – № 151126., DOI: 10.1016/j.tetlet.2019.151126.

Saliy I.V., Gotsko M.D., Sobenina L.N., Ushakov I.A., Trofimov B.A. Bio-inspired functionalized pyrrole-pyridone ensembles: synthesis on the platform of acylethynylpyrroles // Synthesis. – 2020. – V. 52. – N. 18. – P. 2698-2704. DOI: 10.1055/s-0040-1707148.

Saliy  I.V., Gotsko M.D., Sobenina L.N., Ushakov I.A., Trofimov B.A. Chemo- and stereoselective synthesis of E-2-(2-acyl-1-tosylvinyl)pyrroles from tosylmethyl isocyanide (TosMIC) and 2-(acylethynyl)pyrroles // Tetrahedron Letters. 2021. V. 84.  № 153432. DOI: 10.1016/j.tetlet.2021.153432.

Trofimov B.A., Gotsko  M.D.,  Saliy I.V., Sobenina L.N., , Ushakov I.A.,  Kireeva V.V. Functionalized Bipyrroles and Pyrrolyl-Aminopyrones from Acylethynylpyrroles and Diethyl Aminomalonate. // Synthesis. – 2021. – V. 54. –– P. 1134-1144. DOI:10.1055/a-1681-4164.

Gotsko M.D., Saliy, I.V., Ushakov I.A., Sobenina L.N.,, Trofimov B.A. Substituent-Dependent Divergent Synthesis of 2-(3-Amino-2,4-dicyanophenyl)pyrroles, Pyrrolyldienols and 3-Amino-1-acylethylidene-2-cyanopyrrolizines via Reaction of Acylethynylpyrroles with Malononitrile // Molecules. – 2022. –V. 27. – №. 8528.  DOI: 10.3390/molecules27238528.

Tomilin D.N., Sobenina L.N., Saliy I.V., Ushakov I.A., Belogolova A.M., Trofimov B.A. Substituted pyrrolyl-cyanopyridines on the platform of acylethynylpyrroles via their 1 : 2 annulation with acetonitrile under the action of lithium metal // New Journal of Chemistry. – 2022. – V. 46. – N. 27. – P. 13149-13155. DOI: 10.1039/D2NJ02011D.

Gotsko M.D., Saliy I.V., Sobenina L.N., Ushakov I.A., Trofimov B.A. Tosyl/pyrrolyl-capped 1,3-enynes via t-BuOK-assisted reaction of TosMIC with acylethynylpyrroles: a new feature of this popular reagent // New Journal of Chemistry. – 2022. – V. 46. – N. 35. – P. 16646-16650. DOI: 10.1039/D2NJ02827A.

На основе реакции 2-ацилэтинилпирролов с N-нуклеофилами  разработаны эффективные методы синтеза функционализированных линейно связанных и конденсированных пиррольных систем, таких как бипирролы, пирролил-пиридины, пирролил-пиразолы, пирролил-изоксазолы, пирролил-имидазолины, пирролопиразины, пирролизины.

2-2

Sobenina L.N., Tomilin D.N., Sagitova E.F., Ushakov I.A., Trofimov B.A. Transition metal-free, atom- and step-economic synthesis of aminoketopyrrolizines from benzylamine, acylethynylpyrroles and acylacetylenes // Org. Lett. – 2017. – V. 19, No 7. – P. 1586-1589. DOI: 10.1021/acs.orglett.7b00408.

Sobenina L.N., Sagitova E.F., Ushakov I.A., Trofimov B.A. Transition-metal-free synthesis of pyrrolo[1,2-a]pyrazines via intramolecular cyclization of N-propargyl(pyrrolyl)enaminones // Synthesis. – 2017. – V. 49, No 17. – P. 4065-4081. Имп. Факт. 2.650. DOI: 10.1055/s-0036-1588454.

Tomilin D. N., Sobenina L. N., Ushakov I. A., Trofimov B. A. Highly functionalized pyrrolylpyridines from 2-(acylethynyl)pyrroles // Synthesis. – 2021. – V. 53. – Iss. 6. – P. 1137-1148. DOI: 10.1055/s-0040-1706474.

4. Ранее неизвестные флуорофоры семейства BODIPY с мезо-CF3 и ацетиленовыми заместителями в положениях 3(5) борадиазаиндаценового ядра на основе легко доступных 5-арил-2-трифторацетилпирролов.

Разработана общая стратегия направленного синтеза флуорофоров семейства BODIPY с сопряженной тройной связью и улучшенными оптическими характеристиками на основе 5-арил-2-трифторацетилпирролов. Стратегия основана на введении ацилэтинильных заместителей в молекулу мезо-СF3-дипирролилметанов (продуктов кислотно-катализируемой конденсации трифтор-1-(5-арилпиррол-2-ил)этанолов с пирролом) и дальнейшей трансформации образующихся ацилэтинильных производных в соответствующие борадиазаиндацены. Эта стратегия открывает дополнительные перспективы для дизайна флуорофоров семейства BODIPY со специальными свойствами, пригодных в качестве сверхчувствительных сенсоров для использования в нанотехнологиях, в оптоэлектронике и в биологических исследованиях.

3

Tomilin D.N., Petrushenko K.B., Sobenina L.N., Gotsko M.D., Ushakov I.A., Trofimov B.A. Synthesis and Optical Properties of meso-CF3-BODIPY with Acylethynyl Substituents in the Position 3 of the Indacene Core // Chemistry – An Asian Journal Org Chem. – 2016. - V. 5, N 10. – P. 1288-1294. DOI: 10.1002/ajoc.201600303 -2017.

5. Промышленно-ориентированная технология синтеза 4,5,6,7-тетерагидроиндола и индола из циклогексаноноксима (планшет 3)

Разработаны ориентированные на промышленность технологии синтеза 4,5,6,7-тетрагидроиндола из циклогексаноноксима и ацетилена с использованием в качестве катализатора системы циклогексаноноксимат натрия/ДМСО и селективного метода дегидрирования 4,5,6,7-тетерагидроиндола в индол с использованием системы Ni2S/γ-Al2O3 в качестве катализатора (совместно с компанией Waldis, Литва).

6. Разработка метода получения перспективного класса строительных блоков – N-алленилпиррол-2-карбальдегидов

Разработан способ селективного получения ранее неизвестного класса N-алленилпиррол-2-карбальдегидов последовательным пропаргилированием замещенных NH-пирролов в суперосновной системе KOH/ДМСО и введением в полученные N-алленилпирролы формильной группы с помощью модифицированной реакции Вильсмайeра-Хаака. Полученные соединения являются перспективными строительными блоками для тонкого органического синтеза.

6

Martynovskaya S.V. , Shcherbakova V.S., Ushakov I.A., Borodina T.N., Ivanov A.V. / Expedient synthesis of a new class of organic building blocks: N-allenylpyrrole-2-carbaldehydes // Tetrahedron Letters. – 2020. – V. 61. – 152666. DOI: 10.1016/j.tetlet.2020.152666.

7.N-Алленилпиррол-2-карбальдегиды как универсальная платформа для создания широкой библиотеки новых аннелированных пирролсодержащих гетероциклических систем

Разработан метод хемо-, регио- и стереоселективного синтеза перспективных 3-метилпирроло[1,2-a]пиразин-2-оксидов путем простой реакции оксимирования N-алленилпиррол-2-карбальдегидов.

7

Ivanov A.V., Martynovskaya S.V., Shcherbakova V.S., Ushakov I.A., Borodina T.N., Bobkov Al.S, Vitkovskaya N.M. / Ambient access to a new family of pyrrole-fused pyrazine nitrones via 2-carbonyl-N-allenylpyrroles // Org. Chem. Front. – 2020. – V. 7. – P. 4019 – 4025. DOI: 10.1039/D0QO00762E.

Разработан простой и эффективный подход к созданию 6-метилбензо[4,5]имидазо[1,2-a]пирроло[2,1-c]пиразинов путем взаимодействия N-алленилпиррол-2-карбальдегидов с о-фенилендиамином. Помимо ожидаемого продукта в реакции образуется неожиданный 5a-метил-5a,6-дигидро-5H,12H-бензо[4,5]имидазо[1,2-a]пирроло[1,2-d]пиразин – продукт с альтернативным сочленением циклов.

Предложен альтернативный метод синтеза высококонденсированных гетероциклических систем – 5-метилбензо[4,5]имидазо[1,2-a]пирроло[2,1-c]пиразинов – путем взаимодействия NH-пирролилбензимидазолов с пропаргилхлоридом в суперосновной системе KOH/ДМСО.

10

Martynovskaya S.V., Budaev A.B., Ushakov I.A., Borodina T.N., Ivanov A.V. / Solvent Moisture-Controlled Self-Assembly of Fused Benzoimidazopyrrolopyrazines with Different Ring’s Interposition // Molecules. – 2022. – V. 27. – 2460. DOI: 10.3390/molecules27082460.

8. Перспективные аннелированные 3-метил-1H-пирроло[2,1-c][1,4]оксазины             

Разработан универсальный синтетический подход к созданию перспективных пирролооксазинов путем простой реакции пропаргилирования 2-гидрокси метлпирролов.

11-1

В случае незамещенного 2-гидроксиметилпиррола, помимо основного продукта (пирролооксазин), образуются N-алленилпиррол-2-илметанол и N-алленил-2-[(пропаргилокси)метил]-1H-пиррол. Найдены условия селективного получения каждого соединения.

11-2

Vitkovskaya N.M., Bobkov A.S., Kuznetsova S.V., Shcherbakova V.S., Ivanov A.V. / Base-Promoted Formation of Annelated Pyrrolo-1,4-oxazine Ensemble from 1H-pyrrol-2-ylmethanol and Propargyl Chloride // ChemPlusChem. – 2020. – V.84. – P. 1 – 14. DOI: 10.1002/cplu.201900407.

Гранты, контракты, хоздоговора, партнеры по инновационным исследованиям за последние 3 года

Грант РНФ 21-73-10134 «Разработка общей однореакторной и атом-экономной методологии построения пирроло-имидазолидиновых структур на основе новой реакции циклоприсоединения пирролилацетиленов к двойной С=N связи» (руководитель  д.х.н Беляева К.В.)

Грант РФФИ 20-33-90187 «С-Ацилэтинилпирролы в дизайне функционализированных пиррольных систем – перспективных лекарственных средств и их прекурсоров» (руководитель д.х.н. Л.Н. Собенина)

Грант РНФ 19-73-10063 «Пирролы с электронодефицитными ацетиленовыми заместителями как платформа для построения поляризованных дипиррометанов/дипиррометенов и борфторидных хелатных комплексов на их основе – новых флуорофоров и красителей медицинского назначения, прекурсоров антибактериальных и онкоориентированных лекарств, компонентов оптоэлектронных материалов» (руководитель к.х.н. Д.Н. Томилин)

Грант РФФИ-Государственный фонд естественных наук Китая 19-53-53008 «Создание новых флуоресцентных сенсоров типа BODIPY, обладающих повышенной чувствительностью к изменениям в биологических объектах и окружающей среде» (руководитель академик РАН Б.А. Трофимов)

Грант РФФИ 19-33-90051 «N-Алленилпиррол-2-карбальдегиды как универсальная платформа для создания широкой библиотеки новых аннелированных пирролсодержащих гетероциклических систем» (руководитель  д.х.н  Иванов А.В.)

Избранные публикации за последние 3 года

Обзоры

Sobenina L. N., Trofimov B. A. Recent strides in the transition metal-free cross-coupling of haloacetylenes with electron-rich heterocycles in solid media // Molecules. – 2020. – V. 25. – N. 11. – Article number 2490. DOI: 10.3390/molecules25112490

Статьи 

Saliy I.V., Gotsko M.D., Sobenina L.N., Ushakov I.A., Trofimov B.A. Bio-inspired functionalized pyrrole-pyridone ensembles: synthesis on the platform of acylethynylpyrroles // Synthesis. – 2020. – V. 52. – N. 18. – P. 2698-2704. DOI: 10.1055/s-0040-1707148.

Martynovskaya S.V., Shcherbakova V.S., Ushakov I.A., Borodina T.N., Ivanov A.V. Expedient synthesis of a new class of organic building blocks: N-allenylpyrrole-2-carbaldehydes // Tetrahedron Letters. – 2020. – V. 61. – 152666. DOI: 10.1016/j.tetlet.2020.152666.

Ivanov A.V., Martynovskaya S.V., Shcherbakova V.S., Ushakov I.A., Borodina T.N., Bobkov A.S., Vitkovskaya N.M. Ambient access to a new family of pyrrole-fused pyrazine nitrones via 2-carbonyl-N-allenylpyrroles // Org. Chem. Front. – 2020. – V. 7. – P. 4019 – 4025. DOI: 10.1039/D0QO00762E.

Vitkovskaya N.M., Bobkov A.S., Kuznetsova S.V., Shcherbakova V.S., Ivanov A.V. Base-promoted formation of annelated pyrrolo-1,4-oxazine ensemble from 1H-pyrrol-2-ylmethanol and propargyl chloride // ChemPlusChem. – 2020. – V.84. – P. 1 – 14. DOI: 10.1002/cplu.201900407.

Tomilin D.N., Sobenina L.N., Ushakov I.A., Trofimov B.A. Highly functionalized pyrrolylpyridines from 2-(acylethynyl)pyrroles // Synthesis. – 2021. – V. 53. – Iss. 6. – P. 1137-1148. DOI: 10.1055/s-0040-1706474.

Petrova O.V., Budaev A.B., Sagitova E.F., Ushakov I.A., Sobenina L.N., Ivanov A.V., Trofimov B.A. Pyrrole-aminopyrimidine ensembles: cycloaddition of guanidine to acylethynylpyrroles // Molecules. – 2021. – V. 26. – Iss. 6. – P. 1692 (1-16). DOI: 10.3390/molecules26061692.

Oparina L.A., Belyaeva K.V., Koluvanov N.A., Ushakov I.A., Gotsko M.D., Sobenina L.N., Vashchenko A.V., Trofimov B.A. Catalyst-free annulation of acylethynylpyrroles with 1-pyrrolines: A straightforward access to tetrahydrodipyrrolo[1,2-a:1′,2′-c]imidazoles // Journal of organic chemistry. – 2022. – V. 87. – N. 15. – P. 9518-9531. DOI: 10.1021/acs.joc.2c00476.

Tomilin D.N., Sobenina L.N., Saliy I.V., Ushakov I.A., Belogolova A.M., Trofimov B.A. Substituted pyrrolyl-cyanopyridines on the platform of acylethynylpyrroles via their 1 : 2 annulation with acetonitrile under the action of lithium metal // New Journal of Chemistry. – 2022. – V. 46. – N. 27. – P. 13149-13155. DOI: 10.1039/D2NJ02011D.

Gotsko M.D., Saliy I.V., Sobenina L.N., Ushakov I.A., Trofimov B.A. Tosyl/pyrrolyl-capped 1,3-enynes via t-BuOK-assisted reaction of TosMIC with acylethynylpyrroles: a new feature of this popular reagent // New Journal of Chemistry. – 2022. – V. 46. – N. 35. – P. 16646-16650. DOI: 10.1039/D2NJ02827A.

Belyaeva K.V., Nikitina L.P., Gen’ V.S., Tomilin I.V., Sobenina L.N., Afonin A.V., Oparina L.A., Trofimov B.A. 1-Methylimidazole as organic catalyst for [3+3]-cyclodimerization of acylethynylpyrroles to bis(acylmethylidene)dipyrrolo[1,2-a:1',2'-d]pyrazines // Catalysts. – 2022. – V. 12. – N. 12. – Article number 1604. https://doi.org/10.3390/catal12121604.

Gotsko M.D., Saliy I.V., Ushakov I.A., Sobenina L.N., Trofimov B.A. Substituent-dependent divergent synthesis of 2-(3-amino-2,4-dicyanophenyl)pyrroles, pyrrolyldienols and 3-amino-1-acylethylidene-2-cyanopyrrolizines via reaction of acylethynylpyrroles with malononitrile // Molecules. – 2022. – V. 27. – 8528. https://doi.org/10.3390/molecules27238528.

Martynovskaya S.V., Budaev A.B., Ushakov I.A., Borodina T.N., Ivanov A.V. Solvent moisture-controlled self-assembly of fused benzoimidazopyrrolopyrazines with different ring’s interposition // Molecules. – 2022. – V. 27. – 2460. DOI: 10.3390/molecules27082460.

 

Руководитель

д.х.н.

Беляева Ксения Васильевна

главный научный сотрудник

belyaeva@irioch.irk.ru

7 (3952) 42-55-85 (380)

Кадровый состав

Беляева Ксения Васильевна – главный научный сотрудник, д.х.н. (belyaeva@irioch.irk.ru)

Никитина Лина Павловна – старший научный сотрудник, к.х.н. (lina_nikitina@irioch.irk.ru)

Гень Вероника Сергеевна – м.н.с., аспирант

008

Направление (область) научных исследований и тематика лаборатории

Создание оригинальных методологий направленного синтеза прекурсоров и аналогов лекарственных средств на основе каскадных мультимолекулярных однореакторных реакций высокоэлектрофильных ацетиленов с нейтральными нуклеофилами в присутствии оснований, с участием винильных цвиттер-ионов и их карбеновых интермедиатов, запускающих ранее неизвестные процессы функционализации и модификации фундаментальных азотистых гетероциклов.

Основные научные результаты (фундаментальные исследования) за 2018-2022 гг.

 

1. Однореакторная двойная С-Н-функционализация хинолинов электронодефицитными ацетиленами

Обнаружена однореакторная двойная С-Н-функционализация хинолинов электронодефицитными ацетиленами, протекающая в присутствии воды и гидроксида калия (55-60 oC, MeCN, 48 ч), без катализаторов переходных металлов. В результате образуются 2-арил-3-ацилхинолины с выходами до 66%.

 

Экспериментально было доказано, что реакция включает раскрытие азинового кольца, сопровождающееся перегруппировкой с внедрением электронодефицитного этиленового фрагмента, замыкающего новый цикл, и элиминирование альдегида. Эта беспрецедентная двойная функционализация хинолинового ядра открывает новые аспекты в химии азинов и ацетилена.

Trofimov B.A., Belyaeva K.V., Nikitina L.P., Mal'kina A.G., Afonin A.V., Ushakov I.A., Vashchenko A.V. Transition metal-free one-pot double C-H functionalization of quinolines by disubstituted electron-deficient acetylenes // Chem. Commun. – 2018. – V. 54. – P. 5863-5866. DOI: 10.1039/C8CC03269F

2. Синтез фуро[3,4-b]хинолинонов и фуроиминохинолинов однореакторной реакцией 2,3-функционализации-циклизации хинолинов ацеталями цианопропаргиловых спиртов

Дальнейшее развитие 2,3-дифункционализации хинолинов под действием электронодефицитных ацетиленов на примере ацеталей цианопропаргиловых спиртов (KOH/H2O/MeCN, 55-60 oC) позволило получить соответствующие 2-(1-этоксиалкокси)-3-цианохинолины с выходами до 50%, которые при гидролизе (7% водный HCl, ацетон, 20-25 oC) количественно подвергаются легкой циклизации через фуро[3,4-b]иминохинолины в фуро[3,4-b]хинолиноны (до 98%).

1

Показана возможность однореакторной реализации синтеза фуро[3,4-b]хинолинонов непосредственно из хинолинов и ацеталей цианопропаргиловых спиртов.

Belyaeva K.V., Nikitina L.P., Afonin A.V., Grishchenko L.A., Trofimov B.A. Cyanoquinolines and furo[3,4‑b]quinolinones formation via on-the-spot 2,3-functionalization of quinolines with cyanopropargylic alcohols // Journal of Organic Chemistry. – 2021. – V. 86. – Is. 5. – P. 3800-3809.

3. Цианоацетилены как инициаторы и реагенты в реакции с хинолинами и водой: однореакторный синтез дигидропиримидо[1,2‑a]хинолин-3-онов

Впервые на платформе хинолинов в присутствии КОН в водной среде при комнатной температуре показано, что арилцианацетилены запускают сборку дигидропиримидо[1,2-а]хинолин-3-онов с выходами от хороших до количественных. Показано, что реакция протекает в двухфазной водно-органической системе, где гидроксид ионы действуют и как катализатор и как реагент.

gaa1

Аннелирование было распрастранено на изохинолин и фенантридин. Изучаемая реакция по существу является неполным SNHAr процессом, который был доведен до конца дополнительной стадией окисления.

Belyaeva K.V., Nikitina L.P., Mal’kina A.G., Afonin A.V., Vashchenko A.V., Trofimov B.A. Cyanoacetylenes as triggers and partners in KOH-assisted assemblies of quinoline-based dihydropyrimido[1,2a]quinolin-3-ones on water // Journal of Organic Chemistry. – 2019. – V. 84. – N 15. – P. 9726-9733.  DOI: 10.1021/acs.joc.9b01482

4. Арилоксалилацетиленов как диэлектрофилы для аннелирования и функционализации азинов 

Исследование реакционной способности малоизученного класса электронодефицитных ацетиленов – арилоксалилацетиленов, при взаимодействии с азинами позволило разработать атом-экономные, прямые, однореакторные подходы к глубоко функционализированным 1,3-оксазинам, аннелированным к пиридиновым, хинолиновым, изохинолиновым и фенантридиновым циклам. Показано, что в случае реакции между фенантридином и арилоксалилацетиленами, протекающей в воде, реализуется аннелирование по типу 1:1:1 с образованием гидроксизамещенного оксазинофенантридина, в то время как акридин под действием то же системы (арилоксалилацетилен/вода) приводит к продуктам N(1),С(9)-функционализации.

punkt-4

Belyaeva K.V., Gen’ V.S., Nikitina L.P., Afonin A.V., Pavlov D.V., Trofimov B.A. Uniquely functionalized tetrahydropyrido[2,1-b][1,3]oxazines: diastereoselective 1:2 assembly from pyridines with oxalylacetylenes // Tetrahedron Letters. – 2021. – V. 84. Atricle number 153431. DOI: 10.1016/j.tetlet.2021.153431

Belyaeva K.V., Gen’ V.S., Nikitina L.P., Afonin A.V., Trofimov B.A. Oxalylacetylenes as dielectrophiles for annulation of quinoline ring: synthesis of highly functionalized 1,3-oxazinoquinolines // Synthesis. – 2022. – V. 54. – N. 7. – P. 1833-1842. DOI: 10.1055/a-1644-2930

Belyaeva K.V., Nikitina L.P., Gen’ V.S., Kuzmin A.V., Afonin A.V., Trofimov B.A. A straightforward access to 2-hydroxyoxazino[3,2-f]phenanthridines from phenanthridine, oxalylacetylenes and water // Mendeleev Communications. – 2022. – V. 32. – N. 4. – P. 439-442. DOI: 10.1016/j.mencom.2022.07.004

Никитина Л.П., Беляева К.В., Гень В.С., Афонин А.В., Трофимов Б.А. Одновременная N- и C-функционализация акридина этиловыми эфирами арил-2-оксобут-3-иновых кислот в присутствии воды: синтез N-алкенилакридин-9-онов // Доклады Российской академии наук. Химия, науки о материалах. – 2022. – Т. 506. – С.  3-7. DOI: 10.31857/S2686953522600404

5. Неожиданные реакции пирролилацетиленовых кетонов с циклическими иминами

Новые горизонты химического применения пирролилацетиленовых кетонов открываются в реакции с циклическими иминами. Обнаружено, что они подвергаются легкому [3+2]-циклоприсоединению к 1-пирролинам, приводя к ацилметилентетрагидродипирроло[1,2-a:1’,2’-c]имидазолам с выходами до 93% и 90% Е-стереоселективностью. Показано, что 1-замещенные имидазолы, как ароматические нейтральные нуклеофилы, содержащие циклическую азометиновую связь, катализируют оригинальную [3+3]-циклодимеризацию пирролилацетиленовых кетонов в бис(ацилметилиден)дипирроло[1,2-a:1',2'-d]пиразины (выходы до 52%), в то время как 1-замещенные бензимидазолы запускают другой каскадный процесс, приводящий к эффективному синтезу 5-(1Н-пиррол-2-ил)-1,6-бензодиазоциноновых ансамблей с выходами до 92%.

punkt-5-1

Oparina L.A., Belyaeva K.V., Kolyvanov N.A., Ushakov I.A., Gotsko M.D., Sobenina L.N., Vashchenko A.V., Trofimov B.A. Catalyst-free annulation of acylethynylpyrroles with 1-pyrrolines: a straightforward access to tetrahydrodipyrrolo[1,2-a:1′,2′-c]imidazoles // Journal of Organic Chemistry. – 2022. – V. 87. – Iss. 15. – P. 9518-9531. DOI: 10.1021/acs.joc.2c00476

Belyaeva K.V., Nikitina L.P., Gen’ V.S., Tomilin I.V., Sobenina L.N., Afonin A.V., Oparina L.A., Trofimov B.A. 1-Methylimidazole as organic catalyst for [3+3]-cyclodimerization of acylethynylpyrroles to bis(acylmethylidene)dipyrrolo[1,2-a:1',2'-d]pyrazines // Catalysts. – 2022. – V. 12. – Iss. 12. – P. 1604 (1-12). DOI: 10.3390/catal12121604

Belyaeva K.V., Nikitina L.P., Gen’ V.S., Saliy I.V., Sobenina L.N., Afonin A.V., Kuzmin A.V., Vashchenko A.V., Trofimov B.A. Benzo[1,4]diazocinone/pyrrole ensembles via the catalyst-free insertion of pyrrolylacetylenic ketones into benzimidazoles // ChemistrySelect. – 2022. – V. 7. – Iss. 45. – P. e202204482 (1-10). DOI: 10.1002/slct.202204482

Belyaeva K.V., Tomilin D.N., Afonin A.V., Trofimov B.A. 5-(1H-Indol-3-yl)-1-methyl-3-phenyl-1,6-benzodiazocin-2(1H)-one // Molbank. – 2022. – V. 2022. – Iss. 4. – P. M1466 (1-3). DOI: 10.3390/M1466

Гранты за последние три года

Грант РФФИ № 18-03-00762: "Разработка новых подходов к высоконенасыщенным аминоальдегидам на основе гидролитического раскрытия азинового кольца электронодефицитными ацетиленами"

Грант РНФ № 21-73-10134: " Разработка общей однореакторной и атом-экономной методологии построения пирроло-имидазолидиновых структур на основе новой реакции циклоприсоединения пирролилацетиленов к двойной С=N связи"

Избранные публикации за последние три года 

Обзоры

Trofimov B.A., Belyaeva K.V. Zwitterionic adducts of N-heterocycles to electrophilic acetylenes as a master key to diversity and complexity of fundamental nitrogen heterocycles // Tetrahedron Letters. – 2020. – V. 61. – N 24. – Article Number: 151991 DOI: 10.1016/j.tetlet.2020.151991.

Основные научные статьи

Belyaeva K.V., Nikitina L.P., Afonin A.V., Vashchenko A.V., Trofimov B.A. N-(Z)-Acylethenyl-6-hydroxydihydrophenanthridines from reductive stereoselective functionalization of phenanthridine with acylacetylenes and water // Tetrahedron Letters. – 2020. – V. 61. – N 9. – Article number 151553. DOI: 10.1016/j.tetlet.2019.151553

Muzalevskiy V.M., Belyaeva K.V., Trofimov B.A., Nenajdenko V.G. Organometalics free arylation and arylation/trifluoroacetylation of quinolines by their reaction with CF3-ynones and base induced rearrangement // J. Org. Chem. – 2020. – V. 85, No 15. –P. 9993-10006. DOI: 10.1021/acs.joc.0c01277

Belyaeva K.V., Nikitina L.P., Afonin A.V., Grishchenko L.A., Trofimov B.A. Cyanoquinolines and furo[3,4-b]quinolinones formation via on-the-spot 2,3-functionalization of quinolines with cyanopropargylic alcohols // J. Org. Chem. – 2021. – V. 86, No 5. – P. 3800-3809. DOI: 10.1021/acs.joc.0c02644

Belyaeva K.V., Gen’ V.S., Nikitina L.P., Afonin A.V., Pavlov D.V., Trofimov B.A. Uniquely functionalized tetrahydropyrido[2,1-b][1,3]oxazines: diastereoselective 1:2 assembly from pyridines with oxalylacetylenes // Tetrahedron Letters. – 2021. – V. 84. – P. 153431 (1-5). DOI: 10.1016/j.tetlet.2021.153431

Belyaeva K.V., Nikitina L.P., Gen’ V.S., Tomilin I.V., Sobenina L.N., Afonin A.V., Oparina L.A., Trofimov B.A. 1-Methylimidazole as organic catalyst for [3+3]-cyclodimerization of acylethynylpyrroles to bis(acylmethylidene)dipyrrolo[1,2-a:1',2'-d]pyrazines // Catalysts. – 2022. – V. 12. – N. 12. – Article number 1604. https://doi.org/10.3390/catal12121604

Belyaeva K.V., Nikitina L.P., Gen’ V.S., Saliy I.V., Sobenina L.N., Afonin A.V., Vashchenko A.V., Trofimov B.A. Benzimidazole ring expansion with acylpyrrolylacetylenes: an efficient, catalyst-free, one-pot excess to pyrrolyl-benzodiazocinones // ChemistrySelect. – 2022. – V. 7. – N. 48. - e20220448. DOI: 10.1002/slct.202204482